Rakovina prsníka je najčastejším zhubným nádorom na svete s 2,26 miliónmi nových prípadov v roku 2020, čo predstavuje 11,7 percenta z celkového výskytu rakoviny.
Rakovina prsníka je jedným z nádorov závislých od pohlavných hormónov, jej výskyt a vývoj úzko súvisí s estrogénom a progesterónom, estrogénom v tele a estrogénovým receptorom buniek rakoviny prsníka na stimuláciu proliferácie rakovinových buniek. Rakovina prsníka s pozitívnym estrogénovým receptorom (ER plus) je najčastejším podtypom rakoviny prsníka, ktorý predstavuje asi 75 percent.
Endokrinná terapia kombinovaná s inhibítormi CDK4/6 je prvolíniovou liečbou pokročilého karcinómu prsníka vyvolaného ER. U mnohých pacientov s pokročilým karcinómom prsníka sa však vyvinie rezistencia na inhibítory CDK4/6 a existujúce endokrinné terapie, pričom sa hromadia mnohé mutácie, čo spôsobuje ťažkosti pri liečbe.
Mutácie v géne estrogénového receptora 1 (ESR1) sú najbežnejším mechanizmom rezistencie na endokrinnú terapiu, ktorý sa zvyčajne vyskytuje asi u 30 percent pacientov liečených inhibítormi aromatázy.
Selektívne látky tlmiace estrogénový receptor (SERD) znižujú stabilitu ER väzbou na ER na povrchu rakovinových buniek, čím vyvolávajú ich degradáciu normálnym mechanizmom bunkovej degradácie proteínov, čím znižujú hladiny ER a inhibujú rast rakovinových buniek.
Okrem toho, na rozdiel od modulátorov, ktoré inhibujú aktivitu estrogénu, SERD môže teoreticky inhibovať funkciu ER komplexnejšie sprostredkovaním degradácie ER a môže vyriešiť liekovú rezistenciu spôsobenú mutáciou ER.
V súčasnosti je však celosvetovo schválený iba jeden SERD, známy ako fluvezetan. Fulvestrant (Faslodex), vyvinutý spoločnosťou Astrazeneca, bol schválený na použitie u postmenopauzálnych pacientok s rakovinou prsníka, ktorých ochorenie progredovalo po liečbe antiestrogénovými liekmi, ako je tamoxifén. A v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 pipersililom (Ibrance) pre pacientky s metastatickým karcinómom prsníka HR plus / HER2-, ktoré dostávajú alebo dostávali endokrinnú liečbu, ale ochorenie u nich progredovalo.
Faslodex je úspešným liekom v onkologickej spoločnosti Astraneca, ale predaj v posledných rokoch spadol z útesu, keďže platnosť patentov vypršala. V súčasnosti spoločnosť Chia Tai Tianqing, Hausen Pharmaceutical, Hangzhou Jiuyuan získala povolenie na výrobu generického lieku na injekciu fluweisetn.
Kvôli nevýhodám fluvestranu, ako je nepohodlný spôsob podávania (intraperitoneálna injekcia), nedostatočná expozícia lieku (nemožnosť dosiahnuť maximálnu účinnú expozíciu) a slabá účinnosť pri mutácii ESR1
Elacestrant
elacestrant, perorálny SERD raz denne vyvinutý spoločnosťou Menarini /Radius na liečbu ER plus /HER2 -- pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka, získal prioritné hodnotenie od FDA v auguste s dátumom PDUFA 17. februára, 2023.
OP-1250
OP-1250, perorálny liek s malou molekulou vyvinutý spoločnosťou OlemaOncology, ktorý kombinuje úplného antagonistu estrogénového receptora (CERAN) a aktivitu SERD, získal v júli tohto roku od FDA štatút zrýchleného postupu na liečbu pacientok s metastázujúcim prsníkom rakovina s ER plus a HER2-. Títo pacienti predtým dostávali jednu alebo viacero endokrinných terapií (aspoň jednu z nich kombinovanú s inhibítorom CDK4/6) na progresiu ochorenia.
D-0502
Orálny D-0502 nezávisle vyvinutý spoločnosťou Yifang Biologic tiež rýchlo napredoval a vstúpil do 3. fázy klinického štádia. Podľa prospektu spoločnosti D-0502 preukázal dobrú protinádorovú aktivitu a bezpečnosť v predklinických štúdiách a klinických skúškach a očakáva sa, že sa stane „najlepším vo svojej triede“ perorálnym liekom zameraným na SERD.
Väčšina z vyššie uvedených SERD sa podáva perorálne a typy liekov už nie sú obmedzené na malé molekuly. Arvinas' ARV-471 a ice SPAR's AC682 sú ER-cielené proteolyticky cielené chimérne (PROTAC) proteínové depresanty.
Vývoj SERD však nebol hladký. Sanofi oznámilo ukončenie globálneho programu klinického vývoja amcenestrantu v auguste po zlyhaní klinických skúšok AMEERA{0}} a AMEERA{1}} fázy 2.
Okrem toho v apríli zlyhala fáza 2 acelERA Roche Giredestrant pri rakovine prsníka, pričom chýbal primárny koncový ukazovateľ pre PFS.
Je však potrebné poznamenať, že nedávny prelom v oblasti SERD! Vyčistite oblak vývoja cieľov SERD.
Spoločnosť Astrazeneca dnes oznámila, že jej kamizestrant novej generácie so selektívnym supresorom estrogénových receptorov (SERD) (AZD9833) v liečbe pacientok s lokálne progresívnym alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitívnym estrogénovým receptorom (ER plus ) dosiahol svoj primárny koncový bod vo fáze 2 klinickej štúdie SERENA{ {2}}. Vyčistenie oblaku ústnych cieľov SERD a podpora rozvoja tohto cieľa.
Štúdia bola multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia s 240 pacientmi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti kamizestrantu oproti fluvestrantu u pacientok s pokročilým ER plus / HER2-karcinómom prsníka, ktoré predtým dostávali endokrinnú liečbu.
Výsledky: Pacienti v skupine s camizestrantom (75 mg a 150 mg) dosiahli štatisticky významné a klinicky významné zlepšenie PFS v porovnaní s pacientmi v skupine s fluvestrantom (500 mg). Okrem toho bol camizestrant dobre tolerovaný a bezpečnosť bola v súlade s predchádzajúcimi správami, pričom sa nenašli žiadne nové bezpečnostné signály.
camizestrant, nový perorálny SERD a selektívny antagonista ER vyvinutý nezávisle spoločnosťou Astrazeneca, preukázal protirakovinovú aktivitu v rade predklinických modelov, vrátane mutácií aktivovaných ER.
kamizestrant je v súčasnosti v dvoch prebiehajúcich štúdiách fázy 3, vrátane štúdie Sina{1}}, do ktorej by malo byť zaradených 1 402 pacientov, aby sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť camizestrantu v kombinácii s piperoxilom oproti anastozolu v kombinácii s piperoxilom v prvej línii liečby HR plus lokálne pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka.
Štúdia Sina{0}}, do ktorej by malo byť zahrnutých 302 pacientov, je zameraná na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti camizestrantu v kombinácii s inhibítormi CDK4/6 (piperoxil alebo abesili) v prvej línii liečby pacientov s HR a metastatickým karcinómom prsníka s detegovateľnými mutáciami ESR1.
Celkovo je priemysel veľmi optimistický, pokiaľ ide o SERD. Nadnárodné farmaceutické spoločnosti ako Astrazeneca a Roche, ako aj domáce spoločnosti ako Hengrui Pharmaceutical a Simsen Pharmaceutical aktívne stanovujú svoje pozície v tejto oblasti. A táto dominancia sa čoskoro zlomí, pričom sa očakáva, že Elacestrant bude schválený na predaj budúci rok. Analytici spoločnosti Jefferies odhadujú, že trh s ústnymi SERD, ak bude úspešný, bude mať hodnotu najmenej 7 až 8 miliárd dolárov.
